纳米抗体（nanobody, Nb）是一种人工设计的抗体分子，又称为单域抗体（single-domain antibodies, sdAbs）、VHH抗体或camelid抗体，是发现于羊驼、单峰驼等驼科以及鲨鱼、鳐鱼等软骨鱼中的一种天然缺失轻链的重链抗体（heavy-chain antibodies, HCAbs)。1993年，比利时的科学家在骆驼的血清中发现了一种天然轻链缺失的重链抗体，分子量约95 kDa，其中包括两个恒定区（CH2和CH3）、一个铰链区和一个重链可变区（variable heavy chain domain, VHH），接着克隆得到只包含一个重链可变区的单域抗体，即VHH抗体。VHH抗体的晶体结构为4 nm×2.5 nm×3 nm的椭圆形，分子量大小仅普通抗体的1/10，约12-14 kDa，是最小的完整抗原结合片段，因此又被称为纳米抗体。

纳米抗体具有许多常规抗体所不具备的独特优势：

① 纳米抗体体积小，并且具有倾向于与凹形表位(例如酶的催化位点)结合的特性，因此纳米抗体有更强的组织穿透能力，并能识别常规抗体难以接近靶向的目标表面上的沟、缝或被隐藏的抗原表位；

② VHH与常规的VH相比，有更长的互补决定区3(CDR3)，这种长CDR3结构易形成凸环结构，可以结合到抗原分子隐蔽的抗原表位，因此弥补了纳米抗体由于轻链缺失而导致的抗原结合能力下降；

③ 纳米抗体易在细菌、酵母、真菌等微生物系统中进行体外原核/真核细胞的表达扩增，从而能够以较低的成本进行大量生产；

④ 由于肾的滤过作用，纳米抗体在血液中的半衰期短，能够在肿瘤中迅速积累，未结合部分会快速清除，从而大大提高了肿瘤诊断的灵敏度和特异性；

⑤ 编码骆驼来源的纳米抗体的基因与人类3型VH结构域(VH3)具有高度的同源性，因此它在人体内免疫原性较弱；

⑥ 纳米抗体仅包含一个结构域，这种结构提高了纳米抗体的稳定性，使其更适于作为无创的分子成像试剂和诊断工具。

纳米抗体的应用领域：

①分子影像及诊断

分子影像作为肿瘤诊断的重要技术，在肿瘤学研究中发挥着巨大的作用。纳米抗体作为一种新型的肿瘤靶向工具展现出了独特的优势，在临床前和临床模型中都显示出巨大的分子成像潜力，正逐渐成为新一代肿瘤临床诊断技术的重要工具。

同时，将治疗性化合物与诊断性放射性示踪剂结合，并进行诊断扫描，可以可视化该化合物在癌细胞中的积累。放射性标记的纳米抗体可以用于识别特定的肿瘤相关生物标志物，从而帮助癌症诊断和确定适当的治疗方法。

纳米抗体迅速扩散到组织中，并特异性地在靶组织中积累（在非靶组织中积累最小)，这导致快速产生高对比度图像，从而允许对患者进行早期诊断。放射性标记的纳米抗体可用于全身扫描，以检测原发性肿瘤和转移性病变分布，成像引导下手术也是纳米抗体在手术中的应用。

②纳米抗体的临床应用

基于优良的性能，纳米抗体已广泛应用于分子影像及诊断、递送药物、肿瘤免疫治疗、细胞疗法等研究领域。值得一提的是，纳米抗体在中枢神经系统疾病、循环系统疾病、感染性疾病、肿瘤和炎症性疾病中均表现出优异的应用价值和前景，尤其是肿瘤治疗领域，已开发了多种治疗药物如双特异性纳米抗体、纳米抗体-药物偶联物（Nanobody-Drug-Conjugate, NDC）、CAR-T疗法、CAR-NK疗法、靶向放射性核素治疗等，这些治疗方法的不断研发为患者带来了新的希望。

截至2023年7月，全球至少已有4款纳米抗体药物获批上市。Ablynx公司研发的Caplacizumab（商品名为Cablivi?）是全球首款纳米抗体药物，用于治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜（aTTP）的成人患者，已于2018年8月31日获欧洲药物管理局（EMA）批准上市，后于2019年2月6日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。传奇生物的CAR-T细胞产品——西达基奥仑赛（CARVYKTI，英文通用名Ciltacabtagene Autoleucel）采用了独特的二价纳米抗体设计，是FDA批准的第一个基于VHH的CAR-T产品，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。Ablynx公司开发的另一款纳米抗体药物Ozoralizumab是人源化、三价的双特异性纳米抗体，由两个抗人TNFα纳米抗体和一个抗人血清白蛋白 (HSA) 纳米抗体组成，已于2022年9月26日在日本获批上市。康宁杰瑞研发的Envafolimab属于PD-L1单域抗体Fc融合蛋白，已于2021年11月在中国上市。另外，目前有20多项纳米抗体相关药物进入到临床阶段。

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