目前，用细胞工程制备人单抗在技术上和伦理上都存在一些难题，治疗性抗体的开发就集中在具有治疗前景的鼠源单抗上。但是鼠源单抗对人体具有异源性反应，可诱发人抗鼠抗体效应(Humananti-mouseantibodies,HAMA反应)，使得单抗的治疗效果明显滞后。随着基因重组技术的发展和人们对抗体结构认识的深入，研究者们尝试对鼠源性抗体进行改造，致力于在保留与抗原结合的高亲和力的基础上，减少异源性抗体的免疫原性，推动抗体人源化研发的进程。

人源化抗体主要指以用基因克隆及DNA重组技术对鼠源单克隆抗体改造，重新表达产生的抗体。其大部分氨基酸序列被人源序列取代，基本保留亲本鼠单克隆抗体的亲和力和特异性，又降低了其异源性，有利应用于人体。

根据人源化程度不同，单抗又可分为嵌合抗体(60%-70%人源化氨基酸序列)和CDR(complementarity-determiningregion)移植抗体(90%-95%人源化氨基酸序列)。

1、人-鼠嵌合抗体：https://cn.sinobiological.com/resource/antibody-technical/chimeric-monoclonal-antibody

人-鼠嵌合抗体(chimericantibody)：第一代人源化抗体。其是在基因水平上将鼠源单克隆抗体的V区和人抗体的C区(variableregion,可变区)连接，在合适的宿主细胞内表达可得到人-鼠嵌合抗体。嵌合抗体用于人体所产生的HAMA反应比鼠源单抗明显减弱;另外，人源C区(constantregion，恒定区)可更有效地介导人体一些免疫反应，如CDC(complement-dependentcytotoxicity,CDC,依赖补体的细胞毒性作用)，ADCC(antibodydependentcellmediatedcytotoxicity,抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用)。

2、CDR移植抗体

嵌合抗体虽然可以部分解决异种蛋白的排斥问题，但由于其还含有鼠源V区，依然有可能会诱发HAMA反应，干扰抗体疗效，诱发超敏反应，在临床上其应用会受到一定限制。因此人们进一步研究鼠源可变区的改造，研发出了CDR移植的人源化抗体，即第二代人源化抗体也是现在普遍所说的人源化抗体(humanizedantibody)。

CDR移植抗体是研究者们在嵌合抗体的基础上进一步用人源框架区(Frameworkregion,FR)替代鼠源框架区(FR)，仅保留了3个鼠源性CDR，其他全部为人源结构，人源性可达90%以上。但对于特定的抗原分子，FR并不能随意替换。多方面研究均证实，具有支持作用的FR不仅为CDR的构象提供了环境，有时还参与抗体结合。因此简单的CDR移植往往明显降低抗原-抗体结合的亲和力，甚至是丧失抗原抗体结合的能力。

针对这种状况，目前主要有四种策略：

①同源替换，使用与鼠源对应部分具有较大同源性的FR进行替换;

②表面重塑，对鼠源CDR和FR表面氨基酸残基进行重塑，以使其类似于人抗体CDR的轮廓或者FR型式;

③补偿变化，改编关键位置氨基酸残基，以补偿完全的CDR移植;

④定位保守，人源化单抗以FR保守序列为模板进行人源化，但保留鼠源单抗可变区的关键氨基酸残基。

3、全人源抗体

为了彻底消除异源性抗体的不良影响，90年代以后，人们将噬菌体展示技术应用到抗体的表达和克隆上，产生了噬菌体抗体库技术。由此，抗体工程技术进入到了一个新的发展阶段，全人源化抗体的生产和应用也逐渐走向成熟。

全人源化抗体是指将人类抗体基因通过转基因或转染色体技术，将人类编码抗体的基因全部转移至基因工程改造的抗体基因缺失动物中，使动物表达人类抗体，达到抗体全人源化的目的。目前已建立多种方法生产完全人源性抗体，主要有噬菌体展示技术、转基因小鼠技术、核糖体展示技术和RNA-多肽技术。

人源化抗体的应用

目前，人源化抗体在肿瘤，器官移植排斥反应，病毒感染，血液性疾病，自身免疫性疾病等方面的治疗和临床诊断中显示出越来越大的应用前景。

1、在肿瘤治疗中的应用

近年来，兴起的分子靶向治疗，是根本意义上的肿瘤特异性治疗手段，是以肿瘤抗原特异性结合的单抗为载体，连接放射性核素，化疗药物等对肿瘤有杀伤作用的负载而成的抗体导向疗法。其靶向性好，毒性小等特点，非常适合肿瘤的内放射治疗。采用该技术用于临床的人源性抗体有治疗转移性乳腺癌的赫赛汀，用于治疗结直肠癌的西妥昔单抗等。

2、自身免疫性疾病治疗

自身免疫疾病多于自身抗体异常增多有关。很多临床研究发现，一些具有免疫疾病的病毒感染患者，体内病毒水平常伴随某些免疫分子水平的升高而升高，因此很多免疫分子的人源化抗体在此类病毒的治疗中显示出很好的效果。

3、病毒感染中的应用

病毒感染几乎无特效药，现有的核苷酸类抗病毒药物效果并不理想，且毒副作用大，单抗治疗因其针对性强，和相对比较安全，已越来越多研究者将其应用于抗病毒的治疗中。

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