Fc融合蛋白的类别、优势及其应用领域

发布时间:2023/11/3 17:03:00

Fc融合蛋白:根据是否需要发挥Fc段结合FcγR来介导抗体依赖细胞介导的细胞毒性(antibody-dependentcell-mediated cytotoxicity,ADCC)或结合补体C1q来介导补体依赖的细胞毒性(complement-dependent cytotoxicity, CDC)等的生物学活性,可将Fc融合蛋白分为溶细胞性(cyto-lytic)和非溶细胞性(non-lytic)

 

1.溶细胞性融合蛋白

 

由功能性蛋白与天然或活性提高的Fc片段融合而成。不仅具有功能蛋白的生物学活性和长效血浆半衰期,并且保留 Fc 段介导 ADCC及CDC效应的能力,可以靶向杀伤功能蛋白受体阳性细胞。

 

2.非溶细胞性融合蛋白

 

由功能性蛋白与活性降低的Fc片段融合,通过对Fc片段上补体受体结合域或糖基化模式的突变改造,调节Fc与相关受体的结合亲和力,降低或消除ADCC和CDC效应,只保留功能蛋白的生物学活性和 Fc 段长效体内半衰期,而不产生细胞毒性。

 

 

Fc融合蛋白优势有哪些?

 

延长半衰期:Fc融合蛋白在血浆内有较长的半衰期。Fc段与新生Fc受体(FcRn)的结合并呈pH依赖性:在pH 7.4的生理条件下,FcRn与Fc不结合;在细胞内涵体pH 6.0~6.5的酸性条件下,两者结合,从而避免了融合蛋白在细胞内被溶酶体等快速降解。另外,Fc 段能够增大分子体积,不易被肾小球滤过,也从一定程度上延长了半衰期。这就是Fc融合蛋白长效原理。

 

增强稳定性:Fc融合蛋白通过Fc铰链区的二硫键连接形成稳定的二聚体。如果对二硫键进行基因工程改造,还可以使Fc融合蛋白形成更稳定的六聚体复合物。另外,Fc区域可以独立折叠,确保分子的稳定性。

 

发挥生物学效应:Fc融合蛋白可以结合不同的Fc受体,包括FcγRⅠ (CD64)、FcγRⅡ (CD32)、FcγRⅢ (CD16)、FcεRⅠ、FcεRⅡ和FcRn,从而介导不同的生物学功能,如炎症反应、抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)、调节细胞因子分泌等。

 

 

Fc蛋白的应用

在临床方面

(1)大部分 Fc 融合蛋白药物的作用机制为受体与配体之间的相互作用,同时辅以 Fc 片段的多种生物学功能。截止 2014年 9 月,已有 9 种人 IgG-Fc 融合蛋白药物经美国食品及药品监督管理局(FDA)批准临床使用。

 

(2)Fc 融合蛋白也可以作为一种新型疫苗形式,将病原体的部分抗原肽与 IgG-Fc 片段进行融合,诱导机体产生抗原特异性免疫应答。研究表明,HIV-1 Gag p24、gp120 V3 以及流感病毒 HA 胞外域与小鼠 IgG2a-Fc 的融合疫苗,可提高小鼠抗原特异性体液免疫反应。

 

(3)Fc 融合蛋白较传统蛋白类药物具有多种新特性,在全世界范围内受到广泛关注。随着相关技术与理念的不断进步,Fc 融合蛋白在临床治疗、医学生物研究等领域必将发挥更大的作用。

 

在疫苗方面

(1) 疫苗设计的关键在于有效活化抗原递呈细胞(antigen presenting cell,APC),由于 APC 表面能够表达 FcR,所以抗原-Fc 融合蛋白能够作为抗原运载工具,借助Fc片段靶向结合 APC,缩短抗原在血浆中的游离时间,减少蛋白酶对抗原的降解,提高抗原半衰期,从而加强抗原的递呈。

 

(2) 转染抗原-Fc 基因的DC 细胞,不仅能够持续表达抗原-Fc 融合分子,产生较长效的免疫激活,还可以克服其他体外抗原刺激方法不可避免的问题,如抗原 MHC 复合物解离或细胞 MHC分子降解。

(3) 由于细胞内能够结合 Fc并影响免疫反应的受体蛋白如FcRL和 TRIM21等不断被发现,Fc融合蛋白类疫苗能结合的受体不仅仅局限于APC表面的FcR,应用前景也将大大扩展。

 

 

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