【技术交流】警戒限与行动限设定的原则与方法（无菌药品）

一、法规、文件引用

(1)实施指南《无菌药品》分册 14.3.1
 

a) 限度确立方法：

i.可以根据历史数据，结合不同洁净区域的标准制订。如采用数理统计（正态分 布法）的方法，一般可以将平均值加上 2 倍的标准差作为警戒限度，加上 3 倍的标准差作为纠偏限度。其它模型基于负二项分布，泊松，韦伯，或基于其 它指数分布模型也是可以的。对于不同的数据选择不同的模型来确定其限度值。 典型的是在环境控制区域，污染并不属于正态分布。环境监测数据可进行评估， 以确定合适的方法来设定限度值。对新厂房而言，可根据以前的类似设施或工 艺制定这些限度，并且要进行一段时间的环境监测，根据监测数据来评价事先 确立的警戒限度是否合适，并做出相应调整。

ii.纠偏限度不得高于相应洁净级别下的参照性限度标准（GMP、国标等规定的环 境控制标准）。

b) 限度设定后，应定期回顾评价，如每个季度或年度。如果历史性数据表明环境有所 改善，则限度也应作出相应调整以反映出实际的环境状况。

(2)实施指南《质量控制实验室与物料管理》分册 18.7

a)在环境监测的计划中应明确规定行动值和警告值

b)行动值的规定应符合本国 GMP 的规定。各企业也可根据自身供应市场所在地相关 GMP 的要求，制定更为严格的规定。关于警告值的选择没有固定的做法，各企业 可根据本企业的具体情况及历史数据自己制定。对于一个新的系统或系统的历史数 据不全的情况下，警告值一般设定为行动值的 50%。例如：纯化水的行动值为 100cfu/ml，对于新系统警告值应为：50cfu/ml

c)当根据历史数据（至少一年的数据）设定警告值时，这里推荐一个已经被成功应用 于制药企业的常用的方法：阀值法。

d)警告值应按以下的定义计算：

i.所有历史数据的 95%位于警告值以下，而 5%大于或等于警告值；

ii.计算的结果如果不是整数，取整至下一个整数；

iii.所有数据应按照数值从小到大排序；

iv.警告值必须为行动值的 10%，为行动值的 50%。即：如果计算出的警 告值低于行动值的 10%，则取行动值的 10%为警告值；如果计算出的警告值高 于行动值的 50%，则取行动值的 50%为警告值。（当然，如果计算出的警告值 高于行动值的 50%，说明系统有可能存在风险，需要进行调查纠正。）

(3) PDA TR13 《Fundamentals of an Environment Monitoring program》page 8~9

a) Cut-off Value Approach

i. All the test data for a particular site arearranged in a histogram and the alert and action levels are set al values whosemonitoring results are respectively 1% and 5% higher than the level selected. Other percentilesmay be used in establishing levels.A variation is to take the last 100monitoring results and use the 95th and 9th percentile values asthe alert and action levels.

b) Normal Distribution Approach

i.This approach is best used for high counts only(aPoisson distribution is used for low counts).The mean and standard deviation ofthe data are calculated and the alert and action levels are set at the meanplus two and three times the standard deviation, respectively.

c)Non-parametric Tolerance limits Approach

i.In this approach , alert and action limits areset using non-parametric(distribution free)methods. This is valuable forenvironmental monitoring data that typically is not normally distributed, i. e,exhibit high levels of skewness towards zero counts. For the alert limit, thetolerance limit was set at a level of γ=0.95 and P=0.95. The action limit resulted from a tolerance limit set at γ=0.95 and P=0.99. These limits allow us to assertwith confidence at least 95% that 100(P) or 99% of a population for therespective data.

d)Other models based on negative binomial, Poisson,Weibull, or exponential distributions are possible. It may be appropriate todetermine the model that best fits the data and use that model to set thelevels. Typically, contamination in strictly controlled environments does notfall within a normal distribution. Environmental monitoring data may beevaluated to determine the suitability of the approaches to level setting.

二、法规分析

（1） 《无菌药品》中规定数据服从正态分布的，依据正态分布计算其警戒限和行动限。警戒限为均值加 2 倍标准差，其警戒限下概率为 97.73%，行动限为均值加 3 倍标准 差，其行动限下概率为 98.87% ；对不符合正态分布，可以拟合其它分布的，可以拟合其它分布。

（2） 《质量控制实验室与物料管理》中警戒限的制定采用的是小概率事件的原理，即 5%为小概率实验，视作实验不可能发生。行动限为警戒限的 2~10 倍（不能超过标准）。

（3） PDA 发布的 13 号给出了 3 个主要选择方法和 1 个其它方法。其中 3 种为正态分布法、其它分布法和域值法，同实施指南中给出的方法类似。第 3 个为非参数公差限值法，即设定公差范围的 95%或 99%分别为警戒限，设置信度γ为 95%，说明在95%的置信度下 100%或 99%，即近似全部数据低于各自限度的设定值。

三、制定原则与方法

（1） 原则：警戒限与行动限的制定原则是以检测结果出现的概率作为判定依据的，无论参数还 是非参数方法，其原理都是小概率事件原理。不可能或可能性很小的事情发生 了，即为异常。这里不仅指环境，也可用于其它有标准的定量结果的考察。同时，警戒限与行动限的区别在于可能性大小。在没有法规规定的情况下，限度可以自行设置。有法规规定，在无更好方案情况下，宜遵循法规。实施指南给出的方法为建议方法，并不要求强制执行，企业应根据统计学原理制定科学合理的限度标准。TIP：实施指南给出的方法理论依据不充分合理，PDA 13 号技术中的方法相对更合适。

（2） 方法

1） 如果数据服从任何分布，则根据其分布规律制定相应的警戒限或行动限。例如： 产品中间体质量标准服从正态分布，则采用均值加 2 倍标准差为警戒限，均值 加 3 倍标准差作为行动限（法规无规定的可自行制定）；如果服从其它分布则根 据其概率密度设置。例如，指数分布，则计算其适当概率下的 x 值作为警戒限 或行动限。

2） 如果数据不能拟合任何分布，则有三种方法：

a) 一是数据变换法：通过将数据开根号，或取指数幂，或取对数。变换后数 据可以拟合分布的，根据分布特征进行计算其警戒限“x”，作为日常控制 用的警戒线，需把 x 通过变换公式反变换回原始数据。（此方法法一般不推 荐使用，法规未作参考。）；

b) 二是阀值法：直接取 0.95 分位数，例如微生物数据。将所有数据排序，取 其 0.95 分位数作为警戒限，若该数为整数，则取此数为限。若不为整数， 数值取较小邻近值。

c)三是任意数集标准差限值法：根据切比雪夫定律，任意数集均值加上 2 倍 标准差作为上限的范围内概率为 87.5%，均值加上 3 倍标准差作为上限的 范围内概率为 94.44%。（数据服从分布时，拟合分布更）

3） 不考虑分布拟合情况，还有一种公差限值法：即根据标准值的百分比限度作为 警戒限和行动限。

4） 行动限和警戒限并没有严格的 10%~50%的限定，可自己视情况而定。

四、限度制定思路总结

1） 生产过程检验过程中，各类质量特性检验结果一般并不能很好的拟合分布，故拟合分布的方法基本可以不用。制定警戒限及行动限依据时可以根据以下流程：

a) 首先看是否是新厂房，如果是新厂房，则有两种方法：一种是借鉴本公司 其它厂房的历史数据；另一种是采用公差限值方法。优先推荐后一种方法；

b)如果不是新厂房，已有历史数据，则应根据历史数据进行分析。先对数据 进行分布拟合的检验。

i.如果能拟合任意分布，则根据其分布规律设置相应概率密度对应分位 数作为警戒限和行动限。比如 90%作为警戒限，95%作为行动限。

ii.如果不能拟合任意分布，则使用阀值法。取合适的百分位数作为其警 戒限和行动限。

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